PNAS：揭示维生素 B6及其相关化合物招募肿瘤反应性免疫细胞机制

有效的免疫反应取决于感知感染和细胞转化的能力。人类细胞表面有一种称为 MR1 的特殊分子。MR1能够感知来自细胞和微生物的某些小分子代谢物，但这种代谢物感知的广度尚不清楚。

在一项新的研究中，来自莫纳什大学生物医学发现研究所和墨尔本大学等研究机构的研究人员发现了一种与MR1结合的维生素B6形式，它是招募肿瘤反应性免疫细胞的一种手段。相关研究结果于2024年11月26日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“MR1 presents vitamin B6–related compounds for recognition by MR1-reactive T cells”。

论文共同通讯作者Patricia T. Illing博士说，“我们的研究结果表明，MR1展示的维生素B6分子是免疫系统检测细胞代谢/代谢物水平变化的一种手段，可能能够区分癌细胞。”

她说，“鉴定能够激活具有癌症反应性的免疫细胞的小分子/代谢物是了解小分子感应如何促进抗癌免疫反应的关键一步。”

这项研究的关键在于对与MR1结合的小分子进行无偏质谱分析，发现维生素 B6是一种天然的 MR1 配体，以及由莫纳什大学生物医学发现研究所的Mitchell McInerney博士和Wael Awad博士、墨尔本大学彼得-多尔蒂研究所的Michael Souter博士和Yang Kang先生进行的免疫学测定。

他们发现维生素 B6（也称为吡哆醛）及其相关化合物 5-磷酸吡哆醛与 MR1 结合，使野生型 MR1*01 和呈现与 MR1*04 异型相关的 Arg9His 多态性的 MR1 在细胞表面上调，其方式依赖于 Lys43 介导的席夫碱形成。MR1*01与维生素 B6和5-磷酸吡哆醛复合物的晶体结构显示了这些配体如何容纳在MR1的A口袋中。

据报道，7.G5 TCR 具有 “泛癌症 ”特异性，表达7.G5 TCR的 T 细胞系能被表达 MR1*01 的抗原递呈细胞和带有较不常见的 Arg9His 多态性的 MR1 异型所递呈的维生素 B6特异性激活。7.G5 T 细胞也能在较小程度上识别 5-磷酸吡哆醛，重要的是，抗 MR1 抗体能阻断这两种维生素的识别。当含有 Arg9His 多态性的 MR1 异型出现时，7.G5 TCR 对维生素 B6的反应性增强。维生素 B6 及其相关化合物与多种癌症有关，这项新的研究描述了这种配体、维生素 B6 及其相关化合物与泛癌7.G5 TCR 之间的联系。

Illing博士说，“虽然目前还不清楚维生素B6分子是否可以用于治疗，但了解MR1介导的免疫反应的广度可以为治疗干预指明方向。”

这一发现的一个重要方面是，MR1在不同个体之间的差异很小——在人类中几乎没有已知的基因变异。Illing博士说，“因此，了解通过MR1介导的免疫激活可能会为具有广泛用途的治疗干预铺平道路。”

她补充说，下一步的研究将证实与健康体细胞相比，癌细胞的MR1是否会改变维生素B6和相关分子的展示水平，从而实现特定的癌症靶向治疗，或者MR1展示的其他小分子是否有助于区分癌细胞和健康细胞。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Mitchell P. McInerney et al. MR1 presents vitamin B6–related compounds for recognition by MR1-reactive T cells. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2414792121.